Лечение заболеваний печени

Лечение тяжелых форм острой печеночной недостаточности продолжает оставаться тяжелой проблемой. Лечение отягощается частым незнанием этиологического фактора, недостаточно полным выяснением патологических механизмов, обусловливающих некроз гепатоцитов и наблюдающихся в результате этого расстройств гомеостаза.

Неотложные действия

Вся интенсивная терапия должна исходить из трёх принципов:

• — борьба с болью (холецистит, печеночная колика, холангит);
• — если ликвидировать причины, вызвавшие гепатонекроз, то гепатоциты регенерируют в течение 10-15 дней, и мы должны в это время максимально заместить их функции;
• — при острой печеночной недостаточности больной умирает не столько от избытка токсических продуктов (как при острой почечной недостаточности), сколько от катастрофического дефицита необходимых веществ.

Кроме того, необходимо учитывать, что печень и почки — основные органы, участвующие в метаболизме и выведении лекарственных веществ; при хронических заболеваниях печени, клиренс лекарственных веществ может нарушиться. Накопление лекарственных веществ в крови бывает обусловлено шунтированием кровотока через портокавальный анастомоз и уменьшением связывания этих веществ белками плазмы (например, альбумином). Большинству больных с заболеваниями печени лекарственные препараты следует назначать с осторожностью. Необходимо помнить, что:

• лекарственные средства, которые подвергаются метаболизму в печени и выводятся с желчью, следует назначать в меньших, чем обычно дозах;
• необходимо тщательно наблюдать за больным, чтобы незамедлительно выявить признаки токсического действия препарата;
• следует контролировать концентрацию лекарственного вещества в крови;
• лучше применять лекарственные средства, которые не подвергаются интенсивному метаболизму и экскреции в печени;
• следует избегать назначения препаратов, которые могут вызвать хронические заболевания печени.

Организационным принципом лечения таких больных является их перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии, как только выполнены все неотложные мероприятия в приёмном покое. В отделении реанимации имеются условия для регистрации функции жизненно важных органов, динамической оценки эффективности лечебных мероприятий, а также проведения своевременной коррекции возникающих нарушений. Это не означает, что все больные с печеночной недостаточностью должны быть переведены в отделение реанимации. Появление существенных сдвигов в биохимической картине крови, даже без клинических проявлений, надо относить к угрожающему периоду развития комы. Такие больные должны находиться под пристальным вниманием врачей больниц и консультантов-реаниматоров. При появлении клинико-лабораторных признаков приближающейся или наступающей комы, больные должны переводиться в отделение реанимации и интенсивной терапии.

Принципы интенсивной терапии больных включают общие мероприятия по борьбе с функциональной недостаточностью жизненно важных органов, основные патогенетические лечебные воздействия по отношению к исходной патологии печени, а также специальные (хирургические) способы лечения.

Лечение следует начинать как можно раньше. Необходимо выявить и по возможности устранить провоцирующие факторы.

Среди основных мероприятий особое место занимает коррекция кислотно-щелочного равновесия. При метаболическом ацидозе вводится 5% раствор гидрокарбоната натрия, а при метаболическом алкалозе — 1Н раствор соляной кислоты (150 мл в 1 л дистиллированной воды внутривенно медленно), аскорбиновая, глютаминовая кислоты. При сохраненном диурезе больные должны получать до 3 л жидкости. При определении объема вводимой жидкости необходимо учитывать суточные нужды организма (диурез, незаметные потери путем дыхания, потоотделения, содержание жидкости в испражнениях), а также сохранения ритма их введения. При коррекции электролитных нарушений следует иметь в виду гипокалиемию, которая характерна для острой печеночной недостаточности. Умеренную гипокалиемию предпочтительнее корригировать при помощи диеты и фруктовых соков (с возможным использованием желудочного зонда). Под контролем содержания электролитов в сыворотке крови вводятся 1-2% растворы хлористого калия, не допуская снижения концентрации калия в плазме ниже 3 ммоль/л плазмы.

Для покрытия энергозатрат внутривенно вводится до 1 л 20% раствора глюкозы с адекватной дозой инсулина. Глюкоза способствует меньшему распаду собственных белков, покрывает резервы гликогена в печени, способствует реакции связывания аммиака глютаминовой кислотой. Однако введение одной глюкозы не обеспечивает полностью коррекции окислительных процессов. Нельзя также не учитывать, что введение избытка глюкозы требует в свою очередь дополнительных количеств АТФ, дефицит которого может способствовать росту аммиака в крови.

С целью дезинтоксикации применяется внутривенное капельное введение низкомолекулярных кровезаменителей: гемодез, неокомпенсан, а также 10-20% раствор альбумина. Борьба с аммиачной интоксикацией обеспечивается применением безбелковой диеты, сохраняя ее калорийность (25-30 ккал/кг) (больные с печеночной энцефалопатией усваивают растительный

белок лучше, чем животный), частыми промываниями желудка и очистительными клизмами в сочетании с назначением солевых слабительных. Большое внимание уделяется предупреждению кишечной аутоинтоксикации. С этой целью помимо клизм и промываний желудка назначаются внутрь биомицин (1,5-2 г в сутки), неомицин (4-10 г в сутки) на протяжении 2-3 недель. Можно также ставить клизмы с 1% раствором неомицина (1-2 г в 100-200 мл физиологического раствора) 2-4 раза в сутки. Примерно 1-3% введенного неомицина всасывается, поэтому в редких случаях препарат оказывает ототоксическое и нефротоксическое действие. Риск этих осложнений возрастает при почечной недостаточности. Для непродолжительного лечения в отсутствие неомицина или при его плохой переносимости применяют метронидазол, 250 мг внутрь каждые 8 ч.

Улучшение функции печеночных клеток, их метаболизма достигается внутримышечным или подкожным введением больших доз витаминов группы В и С, а также сирепара или витогепата до 3,0 в сутки.

Для борьбы с нарушениями свертывания крови используются: витамин К, хлористый кальций, эпсилонаминокапроновая кислота, фибриноген, дицинон, протаминсульфат, тромбоцитарная масса. Витамин К назначают в дозе 5-10 мг внутрь 1 раз в сутки или 10 мг подкожно 1 раз в сутки (если нарушено всасывание витамина в кишечнике или больной находится в стационаре).

Для предотвращения кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта нужно применять антациды или блокаторы Н2-рецепторов (циметидин), поддерживая рН желудочного сока выше 5,0. Если кровотечение все-таки возникает, переливают свежезамороженную плазму (СЗП) и кровь. Профилактическое переливание СЗП не рекомендуется, поскольку может вызвать перегрузку объемом, а также затруднить определение сохранившейся синтезирующей функции печени.

С целью стабилизации клеточных мембран гепатоцитов (согласно теории Almeida, Vatterson развитие некроза гепатоцитов вызывается развитием иммунного комплексного процесса в печеночных клетках), назначаются большие дозы кортикостероидов — до 10 мг/кг веса преднизолона или 40 мг/кг веса больных гидрокортизона в сутки. Большие дозы кортикостероидов могут купировать иммунологический процесс. Стероиды оказывают противоотечный и противовоспалительный эффект. Однако необходимо помнить об отрицательных эффектах кортикостероидов, которые могут привести к синдрому внутрисосудистого диссеминированного свертывания крови, содействуя усилению тяжелых расстройств коагуляции, наряду с изъязвлениями слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Назначение больших доз кортикостероидов не должно превышать 5-7 дней.

Для подавления активности протеолитических ферментов используются трасилол (20 тыс. ед.) или контрикал, гордокс.

Из седативных средств при острой почечной недостаточности допустимы лишь те, которые выводятся почками (при удовлетворительной их функции). Противопоказаны барбитураты, морфин и его алкалоиды. Не следует употреблять аминазин, хлоралгидрат. Большинство авторов рекомендуют с целью седации использовать нейролептики (дроперидол, галоперидол), оксибутират натрия, седуксен, виадрил.

Последующие действия

Лечение асцита и отеков при острой почечной недостаточности проводят осторожно и постепенно, поскольку сам по себе он обычно жизни не угрожает:

• Лечение асцита следует начинать с ограничения приема поваренной соли (не более 1 г натрия в сутки).
• После достижения адекватного диуреза потребление натрия можно увеличить до1-2 г/сут.
• Диуретики показаны, если ограничение приема соли не дает положительного эффекта. В оптимальных условиях реабсорбция асцитической жидкости не превышает 700-900 мл/сут, поэтому диурез следует увеличивать постепенно.
• Больным с повышенным уровнем креатинина сыворотки диуретики противопоказаны.
• Признаком адекватности терапии диуретиками служит ежедневное снижение веса на 0,5-1,0 кг у больных с отеками и на 0,25 кг у больных без отеков. Дозу диуретика можно увеличивать каждые 3-5 сут, чтобы вызвать или поддержать адекватный диурез.
• Препарат выбора — спиронолактон. Начальная доза — 25 мг внутрь 2 раза в сутки, максимальная- 150 мг внутрь 4 раза в сутки. Больным, которые не переносят спиронолактон, назначают амилорид или триамтерен.
• Если спиронолактон не стимулирует диурез, применяют петлевые диуретики — фуросемид, этакриновую кислоту, буметанид. Фуросемид назначают в начальной дозе 20 мг внутрь 1 раз в сутки с последующим увеличением дозы каждые 3-5 сут до достижения эффекта. Петлевые диуретики оказывают сильное действие и могут вызвать серьезные побочные эффекты.
• За больными, принимающими эти препараты, следует тщательно наблюдать, чтобы своевременно выявить уменьшение объёма циркулирующей крови, нарушения электролитного баланса, энцефалопатию и почечную недостаточность. В отдельных случаях показаны другие препараты, например метолазон или тиазиды.
• У больных с гипонатриемией на фоне внеклеточной гипергидратации потребление жидкости ограничивают до 1-1,5 л/сут. При тяжелой гипонатриемии и почечной недостаточности с олигурией ограничения могут быть более существенными.
• Парацентез производят с диагностической целью (при первом появлении асцита, подозрении на злокачественное новообразование, спонтанном перитоните) или у больных с напряженным асцитом, вызывающим нарушения функции дыхания или угрожающие разрывы брюшины. Без всяких опасений можно удалять до 5 л асцитической жидкости при условии, что: 1) имеются отеки; 2) жидкость выводят медленно (30-90 мин); 3) в дальнейшем ограничивают прием жидкости для предупреждения гипонатриемии. В редких случаях удаление всего 1 л жидкости приводит к коллапсу, энцефалопатии или почечной недостаточности.
• Перитонеовенозное шунтирование (по Ле Вину или денверское) показано 5-10% больных с асцитом, рефракторным к лекарственной терапии. Это вмешательство может вызвать такие осложнения, как ДВС-синдром, окклюзия шунта и лихорадка. При явном кровотечении шунт должен быть перевязан.
• Шунтирование не следует проводить больным с инфицированным асцитом, геморроидальным кровотечением в анамнезе, при значительном повышении уровня билирубина в сыворотке, гепаторенальном синдроме и коагулопатии.
• Для лечения асцита иногда применяют раствор альбумина с низким содержанием солей и дофамин. Изредка назначение альбумина оказывает благоприятное действие на больных с азотемией и уменьшенным объемом циркулирующей крови. К сожалению, альбумин относительно быстро выводится из сосудистого русла, дорого стоит и, по-видимому, не имеет существенных преимуществ перед растворами для возмещения объема.
• У больных с напряженным асцитом благоприятное действие без существенных побочных эффектов оказывает комбинированное лечение альбумином и повторными парацентезами.
• Иногда для улучшения почечного кровотока назначают дофамин в дозах, оказывающих вазодилатирующее действие (1-5 мкг/кг/мин). Его роль в лечении асцита еще не выяснена.

Обязательным в комплексной терапии острой недостаточности печени является профилактика развития сердечно-сосудистой недостаточности (кардиотонические средства), борьба с гипоксией (продолжительная оксигенотерапия через маску или носовой катетер).

Больные с печеночной недостаточностью весьма чувствительны к бактериальным инфекциям, возможно, частично вследствие дефицита комплемента; поэтому, необходим тщательный уход за легкими и кожей, а также безусловная стерильность используемых катетеров. Появление лихорадки или лейкоцитоза должно стимулировать интенсивный поиск очага инфекции и немедленное лечение.

Кроме того, у больных с уже образовавшимся асцитом может возникнуть спонтанный бактериальный (первичный) перитонит. Характерными признаками этого осложнения являются боли в животе, лихорадка, вздутие живота, ослабленная перистальтика кишечника и нарастающая печеночная энцефалопатия; иногда не отмечается никаких клинических проявлений. Для исключения перитонита всем больным циррозом печени при ухудшении состояния показано проведение диагностического парацентеза. Бактериальный перитонит диагностируют при содержании в асцитической жидкости более 250 гранулоцитов в 1 мкл или при явных клинических признаках заболевания. Для подтверждения диагноза высевают 10 мл асцитической жидкости на кровяную среду. Чаще всего выявляют Е. соli, пневмококки и стрептококки. Эмпирически применяют цефалоспорины 3-го поколения (цефтриаксон или цефотоксим). Назначения аминогликозидов следует избегать, поскольку эти препараты не накапливаются в асцитической жидкости в терапевтической дозе, инактивируясь в кислой среде; кроме того, они могут вызвать почечную недостаточность. Если результаты первого посева оказываются отрицательными или состояние больного ухудшается, то через 48-72 ч после начала лечения проводят повторный диагностический парацентез.

Наряду со стандартным методом, включающим перечисленные выше мероприятия, в последнее время обсуждается целесообразность применения a-глютамина. Глютамин образуется в организме путем присоединения аммиака к молекуле глютаминовой кислоты. Помимо функции обезвреживания аммиака синтез глютамина ведет к резервированию азота, вступающего в дальнейшем в различные реакции обмена. К тому же, образованный глютамин представляет собой как бы транспортабельную форму нейтрализованного аммиака, который в печени используется для синтеза мочевины или выводится почками из организма.

Лактулоза (дуфалак) при приеме внутрь достигает толстого кишечника в неизменном виде, так как в кишечнике человека нет фермента, расщепляющего этот дисахарид, и там метоболизируется ферментами бактерий в органические кислоты с понижением рН содержимого толстого кишечника, в результате чего отмечается бурный рост лактобацилл за счет подавления роста кишечной палочки и других бактерий-продуцентов аммиака. Это приводит к повышению кислотности в просвете толстой кишки и стимулирует его перистальтику. Под действием лактулозы происходит также поглощение аммиака в толстой кишке, уменьшается образование азотсодержащих токсических веществ в его проксимальном отделе и, соответственно, всасывание их в систему полой вены. Глютаминовая кислота назначается внутрь до15 г 3-4 раза в сутки или внутривенно в виде 10% раствора 2-3 раза.

Лактулозу назначают внутрь по 15-45 мл 2-4 раза в сутки в течение длительного времени (2-4 месяца). Поддерживающую дозу подбирают так, чтобы вызвать дефекацию мягким калом 2-3 раза в сутки. Для достижения быстрого эффекта в начале лечения, если заболевание сопровождается запорами или в желудочно-кишечном тракте обнаруживается кровь, лактулозу назначают каждый час по 30-45 мл. Лактулоза внутрь противопоказана при предполагаемой или подтвержденной кишечной непроходимости. Передозировка может привести к дегидратации, гипернатриемии и выраженной диареи. Кроме того, лактулозу можно вводить в виде клизмы, к 700 мл воды добавляют 300 мл лактулозы, назначают 2-4 раза в сутки. Комбинированное лечение лактулозой и неомицином проводят, если каждый из этих препаратов отдельно не дает эффекта.

Применение комплекса коферментов при лечении острой печеночной недостаточности основано на мнении, что в основе метаболических расстройств, наблюдающихся при этом осложнении, лежат энергетические явления, вызываемые нарушениями нормальной биохимической последовательности метаболизма пирувата. В связи с указанным, рекомендована коррекция этих расстройств назначением коэнзима А (240 мг), a-липоевой кислоты (65 мг), дифосфопиридинуклеотида (208 мг), кокарбоксилазы (150 мг). Смесь эту вводят внутривенно на изотоническом растворе глюкозы 2 раза в день.

В последние годы изучается эффект L-ДОФА при печеночной недостаточности. L-ДОФА, как предшественник нейрохимических медиаторов, таких как дофамин и норадреналин, замещающихся при ОПН ложными медиаторами, оказывает нормализующее влияние на их баланс. Продолжительность лечения 6-10 дней. Суточная доза: 1-й день — 1,85-2,5 г; 2-й день — 2,4-4,6 г. В дальнейшем — 4,3-5,1 г. Общая доза препарата колеблется от 23,8 до 45 г.

Также надо отметит уникальный препарат, сравнительно недавно зарегистрированный в нашей стране: в 2001г. — орнитин — аспартат (ОА )под названием Гепа — Мерц. Он непосредственно влияет на обезвреживания аммиака в печени. Их гипоаммониемические действие связано с несколькими механизмами:

— орнитин стимулирует в перипортальных гепатоцитах карбамоилфосфатсинтетазу — ведущий фермент синтеза мочевины;

— аспартат и a- кетоглутарат стимулируют в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге глутаминсинтетазу;

— орнитин и аспартат сами являются субстратами цикла синтеза мочевины.

Дополнительно в качестве положительного эффекта ОА на ПЭ у больных с печеночной недостаточностью рассматривается ингибирование им катоболизма белка в мышцах, нормализация соотношения содержания аминокислот в крови и антиоксидантный эффект.

При применении препарата Гепа — Мерц рекомендуется следующая схема; первый этап — 7 внутривенных вливаний по 20 г в день, при тяжелом течении печеночной энцефалопатии (прикома, кома), инфузию гепатопротектора (L — орнитин L — аспартат) доводится до 40 — 60 г в сутки. Второй этап 5 дней прием препарата per os по 15 г в сутки (по 5 г 3 раза в день за 20 минут до еды).

Скорость внутривенных вливаний 55 — 60 мг/мин. Препарат разводится 200 — 400 мл изотонического раствора NaCL в зависимости от характера волемии. Общая длительность лечения препаратом Гепа — мерц составляет 12 дней.

Наряду с обязательным проведением указанной стандартной или конвенциональной терапии применяется один или несколько указанных выше специальных (хирургических) методов оптимальных для каждого конкретного случая.

Использование специальных методов в рамках терапевтических мероприятий при острой печеночной недостаточности осложняется двумя обстоятельствами:

1) технические трудности при проведении большинства из них (перфузия изолированной печени, гемодиализ, выключение толстого кишечника, гемосорбция, пересадка печени);

2) ограниченная действенность многих из них. Так, перфузия изолированной печени (экстракорпоральное ее подключение) — свиной, телячьей или даже трупной — ввиду ее ограниченной действенности справедливо критикуется в связи с ее кратковременной функцией после извлечения из обычного ее положения. Обменные переливания крови требуют больших количеств свежей крови, являются значительной нагрузкой на сердечно-сосудистую систему. Пересадка печени, помимо общих вопросов, выдвигаемых пересадкой органов вообще (реакция отторжения), сопровождается опасностью наличия инфекционного фактора.

Однако даже если действенность специальных методов является ограниченной, а их применение дорогостоящим, мы должны их применять, так как это может быть единственным шансом для спасения жизни больных, у которых печень еще сохранила способность к регенерации, но которые в противном случае погибают прежде, чем регенерация печени может обеспечить возобновление ее функций.

Основой лечения должна являться стандартная терапия, которая создает благоприятный фон для использования более сложных методов. Совершенно неоправданными являются попытки некоторых исследователей оценивать эффективность отдельных способов, применяя их самостоятельно, что может способствовать дискредитации методов в лечении печеночной недостаточности и комы. Например, в настоящее время не вызывает сомнения эффективность больших доз кортикостероидов. Однако, их применение без использования других методов, в частности, детоксикационных, как правило, не дает должного результата.

Другим важным вопросом является правильность выбора методов реанимации, особенно хирургических. Так, использование перитонеального диализа при лечении комы по данным Е. С. Гуревича показало малую его эффективность. В то же время известно, что при отравлениях гепатотропными ядами этот метод высокоэффективен и, особенно, в первые часы после отравления. В литературе встречаются сообщения об использовании для обменного переливания крови 1,5-2 литров крови. Это так же пример неправильного применения метода, ибо известно, что однократно должно обмениваться не менее 5-6 литров крови. Кровь должна быть свежей, а само мероприятие необходимо повторять ежедневно или, в крайнем случае, через день.

Мы особенно подчеркиваем значимость указанных вопросов, так как правильное их решение достигается при тренированности и слаженности работы врачей, занятых интенсивной терапией и хорошим оборудованием реанимационных центров. Особое значение имеет своевременное раннее проведение комплексной терапии печеночной комы. Бытующая точка зрения на сложные методы как на «терапию отчаяния» или «акробатическую терапию» представляется неправомерной. Опыт показывает, что если у больного имеются признаки наступающей печеночной комы, необходимо начинать сразу проведение интенсивной терапии и иметь возможность для применения специальных методов лечения.

В настоящее время продолжается интенсивный поиск новых способов лечения, позволяющих поддерживать гомеостаз при поражениях печени более длительный период времени. Заслуживает внимание предложение полного отмывания организма больного от собственной крови в условиях гипотермии. Экспериментально доказана возможность временной гетеротопической пересадки печени, которая способна оказывать лечебный эффект в течение нескольких дней до наступления реакции отторжения. Известные перспективы открываются при пропускании крови больных через различные адсорбенты. Многочисленные сообщения о гемо- и лимфосорбции показывают целесообразность дальнейшего исследования в этом направлении и разработки очистительных (эпуративных) методов лечения печеночной недостаточности и печеночных ком.