Моногенные болезни, типы наследования

Болезни аминокислотного обмена. Болезни углеводного обмена. Болезни липидного обмена

Количество часов: 5.7

Цель занятия: Обучение студентов к понятию сущности моногенных болезней, типам наследования, диагностике, лечению, прогнозированию, профилактике.

Задачи:

• 1. Обучить студентов понимать этиопатогенез моногенных болезней.
• 2. Обсудить типы наследования на примере заболеваний, ситуационных задач.
• 3. Продемонстрировать принципы прогнозирования моногенных заболе­ваний.
• 4. Разобрать заболевания с нарушением аминокислотного обмена.
• 5. Разобрать заболевания с нарушением углеводного обмена.
• 6. Разобрать заболевания с нарушением липидного обмена.
• 7. Обучить студентов описывать фенотип больных и написанию истории болезни.
• 8. Обучить составлять план обследования и лечения.

Студент должен знать:

• 1. Этиопатогенез моногенных болезней.
• 2. Классификацию моногенных болезней.
• 3. Типы наследования моногенных болезней.
• 4. Критерии, характерные для моногенных болезней.
• 5. Методы диагностики моногенных болезней.
• 6. Принципы лечения и профилактики.
• 7. Показания к пренатальным методам диагностики.

Чему научится студент после этого занятия:

• 1. Будет четко представлять этиопатогенез моногенных болезней.
• 2. Сможет описывать фенотип больных.
• 3. Сможет графически изображать родословное дерево больного с моно­генным заболеванием.
• 4. Научится решать ситуационные задачи.
• 5. Научится составлять план обследования.
• 6. Сможет обосновать диагноз.
• 7. Сможет составить план лечения.
• 8. Сможет прогнозировать заболевания в семьях.

Студент должен уметь:

• 1. Правильно собирать жалобы, анамнез заболевания, анамнез жизни, сведения о близких родственниках.
• 2. Изобразить родословное дерево данной семьи.
• 3. Написать легенду родословной.
• 4. Проанализировать родословное дерево.
• 5. Объективно обследовать больного и родственников.
• 6. Определять проявления моногенных болезней.
• 7. Составить план обследования.
• 8. Составить план лечения.
• 9. Определить прогноз для других членов семьи.

Содержание практического занятия:

После приветствия студентов, им коротко объясняются цели и задачи данного занятия.

Под моногенными болезнями принято понимать наследственные заболе­вания, обусловленные с мутацией одного гена (в структуре ДНК возможны различные, изменения в виде потери, удвоения, транслокацни и т.д.).

Число генов в клетках человека достигает сотни тысяч. Аутопродукция (репликация) генов, предшествующая каждому клеточному делению, обеспечива­ет передачу дочерним клеткам полного объема наследственной информации. Од­нако в отдельных случаях при «ошибках» ауторенродукции или под влиянием мутагенных факторов происходят мутации генов. На молекулярном уровне они Вырожаются в замене одного из нуклеотида на каком-либо участке (сайте) гена. Мутировавший ген несет изменчивую информацию и, следовательно, программируемый им белок имеет иную первичную структуру. Если этот ген испытывает мутацию типа замены одного из нуклеотидов, то изменение генетической информации затронет лишь один из аминокислотных остатков в молекуле программируемого геном белка. Если белок, программируемый геном, был ферментом,то мутация может вызвать различные последствия, в частности изменения кинетических характеристик фермента.

Мутации типа «выпадения» (минус-мутиции) и типа «прибавления» (плюс-мутации) нуклеотнда обуславливают глубокие изменения первичной структуры белка, т.к. вызывают сдвиг в считывании триплетов.

Среди моногенных болезней ферментонатии (энзимопатии) занимают важ­ное место. В основе их лежит молекулярно обусловленная патология ферментов.

Изучение наследственных ферментопатий позволяет врачу понять клини­ческое многообразие болезней обмена веществ.

Для моногенных болезней характерны следующие критерии:

Генетическая гетерогенность

Причиной генетической гетерогенности являются мутации разных локусов, а ее следствиями могут быть различия в течении болезни, типах наследования, ло­кализации патологического процесса, биохимические изменения и т. д. (напри­мер, мышечная дистрофия Дюшена и Беккера, различные формы галактоземии, гемофилии и т.д.).

Клинический полиморфизм

Различия в клинике, динамике и лечении носят название клинического поли­морфизма (одно и то же заболевание у разных больных протекает неодинаково). Этому способствуют следующие факторы:

• а) генетические факторы — когда на основной патологический ген действуют другие гены-модификаторы и факторы эндогенной среды;
• б) факторы окружающей среды — это действие экологических факторов, бытовых условий, профессии, характера питания, обычаев, получаемых препаратов и т.д.

Клиническое прогредиентное течение — обусловлено постоянным действием патологического гена. Заболевание может начаться с единичных симптомов и из года в год состояния больных может ухудшаться.

Менделирующий характер наследования — заболевания передаются по тем или иным законам наследования Менделя (аутосомно-рецессивный, аутосомно-доми-.нантный, сцепленный с полом рецессивный, сцепленный с полом доминашный).

Болезни аминокислотного обмена

Они составляют самую большую группу наследственных дефектов обмена. Патогенез обусловлен недостаточностью того или иного фермента. Общими на­рушениями для всей этой группы являются аминоацидурия и ацидоз тканей. Именно эти сдвиги гомеостаза вызывают ряд неспецифических клинических симптомов:

рвота, обезвоживание организма, нарушения функции ЦНС, проявляю­щиеся в сопорозном состоянии, либо возбуждении и судорогах. В более позднем возрасте отмечается отставание в умственном развитии. Почти все заболевания ^наследуются по аутосомно-рецессивному типу (ФКУ, тирозиноз, цистиноз и др.).

Болезни углеводного обмена

Среди них можно выделить болезни, обусловленные мутациями генов, ко­дирующих ферменты, которые участвуют в расщеплении моно- и дисахарндов (галактоземия, фруктоземия и т. д.). эти углеводы поступают в организм с пищей.

Гликогенозы — группа заболеваний, обусловленных отсутствием или недос­таточностью одного из ферментов, катализирующих разрушение депонированно­го гликогена. В настоящее время хороню изучены 6 типов гликогенозов (Гирке, Помпе, Форбса, Андерсена, Мак-Ардля, Герса).

 

Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеидов могут быть под­разделены на две группы:

1. липидозы или сфинголипидозы — болезни нарушения катоболизма структурных липидов, т.е. отклонения содержания сфинголипидов в клетках разных тканей и органов, т.е. это еще одна группа, в дополнение к гликогенозам и мукополисахаридозам. «болезней накопления».

2. нарушения обмена липидов крови — отклонения в их содержании могут быть в сторону увеличения (гиперлипопротеидемии) или уменьшения (гиполи-попротеидемии), которые выявляются при анализе крови.

В настоящее время выделено около 10 форм сфинголипидозов. В основе их биохимического дефекта лежит недостаточность ферментов, катализирующих расщепления сфинголипидов. Большинство этих форм сходны по клинической картине с выраженным клиническим полиморфизмом.

В клиническом плане-болезни накопления сфинголипидов, характеризуются прогрессирующими умственными и двигательными расстройствами, вследствие

изменений головного мозга, поражениями кистей, паренхиматозных органов, кожи и сетчатой оболочки глаза. Эти болезни встречаются редко (1 :300000). Осо­бенно высокая частота болезни Тея-Сакса среди евреев-ашкенази (1 : 3600). Все сфинголипидозы имеют аутосомно-рецесснвный тип наследования или сцеплен­ный с Х-хромосомой, рецессивный тип. С профилактической целью проводится выявление гетерозигот в популяциях евреев-ашкенази.

Сфинголипидозы являются важнейшими структурными компонентами кле­точных мембран, в частности миелиновых оболочек нервных волокон, поэтому нарушение постоянно протекающего их обновления, их распада в лизосомах чслетки создает патологическую картину поражения большинства жизненно важ­ных органов, включая серое и белое вещество головного мозга.

При диагностике сфинголипидов материалом для исследования могут слу­жить кровь, другие биологические жидкости, биоптаты тканей.

Витамин Д-зависимый рахит (псевдовитамин Д-дефуцитный рахит).

Чаще всего ВДЗР развивается в первые 3-5 месяцев жизни ребенка и носит прогрессирующий характер, реже в 3-5 летнем возрасте.

Клинические проявления: потливость, нарушение сна,вздрагивание, дефор­мации нижних конечностей чаще варусного или саблевидного типа, грудной клетки, черепа, рахитические «четки», «браслетки».

Биохимия крови: снижение уровня кальция, нормальный или слегка снижен­ный уровень фосфатов, повышенная активность щелочной фосфатазы.

Биохимия мочи: значительное уменьшение выделения кальция с мочой, гипе-раминоацидурия.

Тип наследования — аутосомно-рецессивный

Преподавательские заметки.

Перед началом практического занятия нужно оценить базовый уровень знаний студентов по основным дисциплинам (биология- биохимия, общая генети­ка, методы медицинской генетики, классификация, мутогенез). Для решения этой задачи необходимо проведение этой части в виде традиционной дидактической формы (вопрос-ответ), либо проведение интерактивных педагогических техноло­гий («ручка на середине стола», «тур но галерее», «дискуссии» и т.д.). вопросы нужно задавать по одной и той же специфике — вначале всем вопросы по биоло­гии/затем по общей генетике и т. д. Например:

• — Что такое- обмен веществ?
• — Из чего состоит ген?
• — Сколько незаменимых аминокислот?

При недостаточном уровне базовых знаний необходимо в краткой форме по­яснить основные моменты, т. к. без этого дальнейшее прохождение материала бу­дет затруднено.

Для решения этой проблемы предлагается использовать второй вариант во­просов, уровень которых ниже.

После этого необходимо переходить к определеицю: знаний по клиническим дисциплинам. Это очень важно, т. к. диагностика заболеваний основана на знани­ях о клинике и дифдиагностике нозологии.

Эта часть занятия также будет проводиться в виде традиционной дидактиче­ской формы’, либо с помощью интерактивных педагогических технологий. При этом уровень вопросов будет разделен на три категории по сложности: 1,2,3. Например:

• 1 уровень — понятие о наследственных заболеваниях;
• 2 уровень — какие виды мутаций знаете?
• 3 уровень — чем отличаются наследственные заболевания от заболеваний не наследственной предрасположенностью?

Предполагаемая затрата времени на первую часть занятия составит 1 час.

В процессе проведения теоретической части занятия необходимо определить наиболее подготовленных (сильные) студентов и студентов. уровень знаний которых по средственный (слабые). Это позволит в дальнейшем разделить группу на 2-3 подгруппы при проведении интерактивных технологий (сильный + слабый про­тив сильный + слабый).

Во время второй части практического занятия необходимо проведение анали­тического решения проблемы.

Вначале студентам будут объяснены основные цели данной части и проведе­на демонстрация диагностики заболеваний и определение метода лечения.

Целью данной части занятия является развитие у студентов клинического мышления. Каждому студенту будут розданы ситуационные задачи по теме для индивидуальной работы. Время для размышления 5 минут, на ответ 3 минуты.

Далее группа делится на маленькие подгруппы, которым в свою очередь раз­даются ситуационные задачи для совместного обсуждения. Время на размышле­ние 7 минут, на ответ 4 минуты. Во время оценки учитывается активность каждо­го студента.

Проверяется их умение анализировать ситуацию, выбрать план обследова­ния, интерпретация полученных данных, назначение терапии.

При проведении этой части занятия также будут использованы интерактив­ные методы обучения: «мозговой штурм», «доктор и пациент», дискуссии и т. д.

Примерная затрата времени для данной части практического занятия соста­вит 2,5часа.

Третья часть практического занятия посвящается освоению практических на­выков. Для этого преподаватель совместно со студентами курирует больных, а также приглашает волотеров из числа сотрудников (магистры, клин.ординаторы, лаборанты и т. д.). Во время курации основное внимание будет уделено привива­ниям студентам коммуникативных навыков, правилам правильного сбора жалоб, анамнеза жизни и болезни, описанию фенотипа больных, составлению родослов­ного дерева,его анализу, объективному осмотру больных, предварительной диаг­ностике, составлению дальнейшего плана обследования и лечения больных.

Студентам подробно будут разъяснены цели;,изучения данных навыков и по­казано их проведение по шаговой методике.

Примерная затрата времени на данную-часть заннжя сооавит 2 часа.

Затем в аудитории каждому студенту будет дана ситуационная задача на тему данного занятия, на решение которой дается 10 минут. на проверку 10 минут. В конце занятия преподаватель совместно со студентами подводит итог пройденно­му занятию, дает тему следующего занятия, перечень литературы. На это отво­дится 15 минут.

Раздаточный материал:

• 1. методические указания;
• 2. ситуационные задачи;
• 3. тесты по теме
• 4. рефераты.

Оснащение практического занятия;

• 1. фотоальбом;
• 2. таблицы;
• 3. слайды;
• 4. больные по теме.

Виды контроля знании, умений и навыков студентов:

В процессе практического занятия необходимо проведение следующих видов контроля:

• 1. устный опрос;
• 2. решение тестов;
• 3. решение ситуационных задач;
• 4. курация больных.

Самостоятельная работа студентов;

• 1. Методы выявления гетерозигот.
• 2. Поиск в сети Интернета, библиотека.

Контрольные вопросы:

• 1. Как наследуются моногенные болезни?
• 2. При каких заболеваниях кровно-родственный брак ухудшает прогноз?
• 3. Назовите болезни нарушения аминокислотною обмена.
• 4. Кто является передатчиком гена при сцепленном е полом рецессивном за­болевании?
• 5. Какие болезни относятся к нарушениям углеводного обмена?
• 6. Какие болезни относятся к нарушениям липидного обмена?
• 6. Перечислите термины используемые при описании пальцев конечностей и ладоней.
• 7. Какой метод лабораторной диагностики является основным при моноген­ных заболеваниях?
• 8. Нужно ли проводить цитогенетическое обследование больных с моноген­ными болезнями?
• 9. Какой будет анализ полового хроматина при ФКУ у мужчин и женщин?
• 10.Показания к пренатальной диагностике моногенных болезней.

Рекомендуемая литература:

Основная:

• 1. Ранняя диагностика болезней обмена веществ, Р.М. Кон, К.С. Рот, М-1986г.
• 2. Дифференциальный диагноз врожденных и наследственных заболеваний у детей, Ю.И. Барашнев, Т.С. Руссу, Л.З. Казанцева, Кишине-1984 г.

Дополнительная:

• 1. Введение в молекулярную диагностику и гемотерапию наследственных заболеваний, В.Н. Горбунова, В.С. Баранов, Санкт-Петербург — 1997 г.
• 2. Наследственные болезни нервной системы, Ю.П. Вельтищева, П.А. Темина,М~199.8г.

< Предыдущая		Следующая >