Фармакологический контроль

Вопросам прогрессирования и регресса атеросклеротических бляшек посвящено значительное количество экспериментальных и клинических исследований. Однако данные, полученные в этом направлении, весьма противоречивы. Остается невыясненным, какие патофизиологические механизмы лежат в их основе. Так, прогрессирование атеросклероза может быть вызвано пристеночным тромбозом, геморрагией в бляшку или увеличением самой бляшки. Снижение уровня холестерина может препятствовать развитию и прогрессированию заболевания, в отношении же регресса имеющихся атеросклеротических бляшек в литературе нет единого мнения.

Предположение об их регрессе основано на том, что мобилизация холестерина атером требует обратного градиента концентраций между артериальной стенкой и плазмой. При этом для регресса атеросклеротических бляшек необходимо стабильное снижение холестерина по крайней мере на 12-18 месяцев. Происходящий регресс бляшки приводит к увеличению просвета артерии, в то же время стенка артерии остается склерозированой. Несмотря на тот факт, что хорошо подобранная гиполипидемическая терапия позволяет значительно снизить уровень холестерина липопротеидов низкой плотности и даже добиться нормального содержания ХС ЛПНП в плазме, у 40% пациентов продолжается прогрессирование атеросклеротических поражении. По мнению некоторых исследователей, только для профилактики прогрессирования атерогенеза у этих пациентов необходима редукция ХС ЛПНП на 70-80%. Компьютерная оценка ангиограмм позволила Banduk et. al. предположить, что у больных коронарным атеросклерозом происходит параллельно идущий процесс спонтанного прогрессирования и регрессирования бляшек в различных коронарных артерий. Преобладание того или иного процесса авторы в первую очередь связывают с содержанием ХС ЛПВП и ХС ЛПНП и их соотношением. Ряд авторов считает, что атеросклеротические поражения не могут иметь обратного развития, поскольку содержание холестерина в бляшке не превышает 10%, в то время как содержание кальция увеличивается почти в 20 раз по сравнению с неизмененной артерией и достигает 50%.

По данным повторных ангиографий установлено, что эффективная гиполипидемическая терапия вызывает замедление темпов развития бляшек и даже регрессию атеросклеротических поражений.

В последние годы были предложены различные медикаментозные схемы коррекции как системы гемостаза, так и нормализации липидных показателей.

Проблема фармакологического контроля и предупреждения интимальной гиперплазии остается крайне актуальной. Мнения по этому вопросу носят диаметрально противоположный характер. Так, до сих пор остается неясным, какие именно препараты наиболее сильно тормозят развитие интимальной гиперплазии. Проведено более 40 рандомизированных фармакологических исследований. В литературе имеются сообщения об использовании для предотвращения рестенозов следующих препаратов: верапамила, нитроглицерина, антагонистов пептидов, цитостатиков, кортикостероидов, гепарина, аспирина, ибупрофена, a также ингибиторов синтеза холестерина. Имеются сообщения о возможном торможении интимальной гиперплазии путем активации генов, вырабатывающих интерферон.

Статистически недостоверным оказалось супрессивное воздействие на пролиферативную активность ибупрофена, аспирина.

Отмечен супрессивный эффект циклоспорина на развитие интимальной гиперплазии. Причина этого явления не ясна, однако известно, что циклоспорин подавляет синтез лимфокинов, воздействуя на моноциты, макрофаги и Т-лимфоциты. Имеются также экспериментальные данные о супрессивном эффекте кортикостероидов у крыс и кроликов, что подтверждает участие иммунных клеток в регуляции пролиферативной активности гладкомышечных клеток.

В эксперименте на животных было отмечено, что использование гепарина уменьшает развитие интимальной гиперплазии на 50-90%. Воздействие гепарина происходит независимо от его антикоагулянтной функции, так как обе фракции гепарина оказывают супрессивный эффект как на миграцию, так и на пролиферацию клеток. В то же время в клинических условиях фармакологический контроль интимальной гиперплазии этими препаратами оказывается менее успешным и статистически достоверно не влияет на снижение частоты поздних реокклюзий. Для объяснения этого феномена были проведены экспериментальные работы, позволившие подтвердить гипотезу о предрасположенности некоторых пациентов к развитию рестенозов. В эксперименте было установлено, что гепарин ингибирует пролиферативную активность гладкомышечных клеток, взятых из непораженной артериальной и венозной стенок, но не ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток из зон интимальной гиперплазии.

Наиболее широкое применение нашли следующие группы гиполипидемических препаратов: статины, фибраты, желчные секвестранты, никотиновая кислота, антиоксиданты.

Статины — препараты подавляющие синтез ХС — ингибиторы редуктазы гидроксиметил-глютарил-кофермента А. Статины угнетают эндогенный синтез ХС, снижая уровень его в крови на 30-40%. У лиц имеющих факторы риска ИБС, лекарственная терапия со статинами обеспечивает эффективную первичную и вторичную профилактику.

Исследованиями Юренова и соавт. показано, что прием ловастатина в течении 3 месяцев у больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий и гиперлипопротеидемией способствует достоверному снижению уровня ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ и повышению уровня ХС ЛПВП. Это подтверждается исследованиями ряда авторов, показавшими высокую гиполипедемическую активность «Мевакора».

В настоящее время ловастатин является одним из наиболее эфективных гиполипидемических препаратов. Путем сравнительных исследований было убедительно доказано, что ловастотин сильнее, чем препараты других групп, снижает уровень холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, апполипопротеида В, в то время как фибраты и препараты никотиновой кислоты сильнее снижают уровень триглицеридов и увеличивают уровень холестерина липопротеидов высокой плотности.

По данным различных авторов, с помощью ловастатина удается снизить уровень холестерина липопротеидов низкой плотности на 38-42%, а общего холестерина на 20-32%. Ловастатин может быть также использован в комбинированной терапии в сочетании с гемифиброзилом или пробуколом.

В последние годы появились экспериментальные работы, свидетельствующие о способности ловастатина тормозить развитие интимальной гиперплазии.

Осложнения, связанные с приемом ловастатина, встречаются весьма редко. Имеются сообщения о повышении уровня трансаминаз у больных, получающих ловастатин, и его неблагоприятном влиянии на хрусталик. Однако Cercek et. al., подводя итоги рандомизированных офтальмологических исследований 362 центров Америки, не отметил статистически достоверного увеличения частоты помутнения хрусталика, развитие катаракт и других нарушении со стороны органа зрения среди 8245 пациентов с гиперлипидемией, в течении 48 недель получавших ловастатин и плацебо.

Таким образом, данные литературы убедительно свидетельствуют об эффективности применения ловастатина для снижения уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, которым придается ведущая роль в прогрессировании атеросклеротических поражений. Несмотря на то что интимные механизмы профилактики развития интимальной гиперплазии остаются неизвестными, получены экспериментальные данные о возможности использования статинов для предотвращения рестенозов.

Скандинавское исследование выживаемости, представляющее собой многоцентровое рандомизированное исследование гипохолестеринемической терапии симвастатином у 4444 больных ИБС со стенокардией напряжения и имевших повышенный уровень ХС выявило снижение уровня общего ХС выявило снижение уровня общего ХС на 25%, ХС ЛПНП на 35%, ТГ на 10% и повышение уровня ХС ЛПВП на 35% и улучшение выживаемости больных. При многоцентровом коронарном проникающем исследовании у 254 мужчин с подтвержденным диагнозом ИБС и гиперхолистеринемии изучалось действие терапии симвастатином; выявлено лечение симвастатином снижает содержание ХС и замедляет развитие ИБС в значительно короткий период времени лечения, которое коррелирует обратно пропорционально достигнутым уровнем ХС ЛПНП.

Убедительные данные в отношении другого препарата из той же группы статинов — симвастина были получены в рандомизированном скандинавском исследовании у больных с ишемической болезнью сердца. Было установлено, что симвастин на 30% уменьшает общую смертность и на 42% снижает летальность от ишемической болезни сердца, уменьшает частоту выполнения реконструктивных операций на коронарных артериях.

Brewester D. et. al. сообщили о ингибиции пролиферации гладкомышечных клеток in vitro препаратом той же группы симвастином. Однако механизмы, лежащие в основе профилактики возникновения рестенозов с помощью ловастатина, остаются неизвестными.

Фибраты наиболее широко применяются производные фибриновой кислоты третьего поколения: гемфиброзил, безафибрат и фенофибрат. Механизм действия этих препаратов, возможно, связан с неселективной блокадой фермента ацетил КоА-карбоксилазы, участвующего в биосинтезе жирных кислот. Фибраты преимущественно влияют на концентрацию ТГ, в меньшей степени на уровень ХС.

Желчные секвестранты — используемые для лечения ГХС представляют собой нерастворимые соединения, механизм которых заключается в связывании желчных кислот в просвете кишечника, что препятствует их реабсорбции и усиливает экскрецию, в результате активируется синтез желчных кислот и увеличивается потребность клеток печени в ХС. Холестирамин — полимер содержащий аммониевые группы в просвете кишечника, обменивает ионы хлора на ионы желчной кислоты, увеличивает катаболизм ЛПНП и снижает уровень ХС на 17-25%. При выраженной ГХС, особенно при семейных ГЛП применяют ионобменные смолы — холестирамин и колестипол.

Никотиновая кислота является одним из наиболее распространенных липидснижающих препаратов с безусловно доказанными антиатеросклеротическими свойствами, вызывающими обратное развитие атеросклероза и приостанавливающими его прогрессирование в различных артериальных регионах. Никотиновую кислоту применяют при всех формах ГЛП за исключением первого типа, она снижает уровень ХС также на 20-25%, а содержание ТГ на 40%. Однако в последние годы из за большой частоты побочных действий никотиновой кислоты значимость данного препарата снизилось. Новая форма никотиновой кислоты — эндурацин по результатам нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследований оказался хорошо переносимым, достаточно эффективным и доступным средством.

Эндурацин — эффективный гиполипидемический препарат никотиновой кислоты продленного действия, хорошо снижает уровень общего ХС на 9-13%, ХС ЛПНП на 12-22% и достоверно повышает уровень ХС ЛПВП на 12-15%.

Антиоксиданты. Предотвращение окислительного модифицирования может сыграть в профилактике и лечении атеросклероза, наряду с терапией понижающей концентрацию ХС в плазме крови.