Билирубиновый обмен у здоровых детей

Необходимо отметить, между гемоглобином, желчными пигментами и порфинообразованием имеется тесная связь. Вследствие окисления гемоглобин превращается в желчные пигменты. К этим пигментам относятся билирубин (зеленый цвет), билирубин (насыщенный желтый с красноватым оттенком), уробилиногены (бесцветный) и стеркобилин, уробилин. У людей билирубин образуется в основном, из гемоглобина. В сутки в организме, в ретикуло-эндотелиальной системе разрушается до 1% эритроцитов, и освобождается около 7,5 г гемоглобина. Гемоглобин распадается на гем и глобин. Гем в последующих окислительных превращениях образует билирубин. Из 1 г гемоглобина образуется 34 м² билирубина. Кроме того, 15-25% билирубина синтезируется из других гемсодержащих веществ (цитохром, миоглобин и др.). Процесс превращения гема в билирубин, происходит в цитоплазматической сети, клетки и они тесно связаны между собой. R.Тenhuvmen (1969) в исследованиях показал, что под действием фермента гемоксигеназы в тетропиррольном основании гема между мостиком альфаметина происходит разрыв, что приводит образованию вердоглобулина. Отщепление железа из вердоглобулина способствует появлению биливердина. В цитоплазме клеток имеется фермент билирубинредуктаза, под действием которого биливердин превращается в билирубин. В сутки у взрослых людей образуются от 100 до 300 мг различных изомеры (IX, III, XII) билирубина. Эта билирубин является свободным билирубином, они освобождаются из макрофагов и попадают в циркулирующий крови. В крови свободный билирубин связывается альбумином (1 гр альбумин связывает 14,4 мкмоль билирубина), этот билирубин является неконъюгированый или непрямым билирубином. Этот билирубин не влияет в мозговую ткань, не приводит к энцефалопатиями, не проходят через клубочковых мембран.

Несвязанный альбумином билирубин в мозговых тканях фосфолипидами образуя соединения проникает в клетку. В клетках действуя на ядра вызывает необратимые изменения в них. В крови количество свободного билирубина в норме, не превышает одного процента и количества альбумина не менее 3 граммов 100 мл плазы. При уменьшении количество альбумина увеличивается количество свободного билирубина в сыворотке крови.

Захват свободного билирубина печеночными клетками, конъюгирование билирубина и выделение в желчевыводящие пути.

В васкулярном полюсе гепатоцитов билирубин освобождается от связи альбумином и связывает цитоплазме белком лигандин. Этот белок родство связи билирубином и он хорошо проникает через мембраны цитоплазматического ретикулума. В микросомах клетки при содействии фермента глюкуронил I фосфатуридинфосфатазы в присутствии кофактора УДФ происходит реакция присоединения билирубину глюкуроновой кислоты. В результате этой реакции образуются билирубин моноглюкуронид и билирубин диглюкуронид. Этот билирубин не проникает через гематоэнцефалический барьер и растворяется в воде, и при увеличении его количество выделяется почками (почечный порог 27,36-34,2 мкмоль\л). Конъюгированный билирубин выделяется через билиарный полюс в желчные капилляры. Этот процесс происходит за счет энергии АТФ. Связанный билирубин в составе желчи попадает в кишечник, где под действием гидрогеназ бактерий превращается в уробилиновые тела и стеркобилиноген. Часть уробилиногеновых тел через ветви вена порта возвращается в печень, часть окисляется в пропендилен и часть выделяется желчью. Незначительная часть уробилиногеновых тел всасывается через геморраидальных вен и попадает в большой круг кровообращения и выделяется мочой. В моче здоровых людей за сутки выделяются 0,5-2м² уробилиногеновые тела. При стоянии мочи в посуде несколько минут уробилиногеновые тела окисляются и превращаются в уробилин. У новорождённых и у детей первых 3 месяцев при кормлении грудью из отсутствия кишечных палочек, стеркобилиноген не образуется. В сутки у взрослых со стулом выделяется до 150-300 мг стеркобилиноген и стеркобилин.

В крови здоровых людей общий билирубин составляет от 1,7 до 18,8 мкмоль\л. Из них 1,7-14,5 свободный билирубин и 0,8-4,3 мкмоль\л, связанный билирубин. Билирубин в моче не обнаруживается, а можно обнаружить следы уробилина.

Гипербилирубинемия появляется при нарушении равновесие между процессами выработки связывание и выделения билирубина.

Надпеченочная желтуха встречается при наличии гемолитической болезни новорожденных, наследственных гемоглобинопатиях, при крупных гемотомах, при гемолизах под действием лекарственных или иных веществ.

Основной патогенетическая цель связана с чрезмерным гемолизом эритроцитов или патологический измененным эритропоэзом, что увеличивает образования билирубина в ретикуло-эндотелиальной системе. Наряду с вышеуказанными, в появлении гемолитической желтухи, определенное значение имеет и захват и секреция билирубина печеночными клетками. Нормальная функциональная возможность печени позволяет ей выделять в желчные пути в 3-4 раза больше билирубина, чем обычно выделять в физиологических условиях. При превышении указанных возможностей печени, появляется желтушность кожи и склер. Наряду с этим, на функциональную возможность печени влияет появление интоксикации при анемии, авитаминозный процесс и бактерии, которые легко проникают в кровь или желчевыводящие пути на фоне снижения иммунитета. Массивный гемолитический процесс способствует появлению большого количество свободного билирубина, и несмотря на напряженную функциональную деятельность, печень не успевает захватывать и конъюгировать его с глюкуроновой кислотой, что способствует увеличению количества свободного билирубина и появлению желтухи. В таких состояниях в желчи увеличивается количество билирубина в виде билирубинмоноглюкуронида, который сравнительно медленно растворяется в воде, чем билирубин диглюкуронид и способствует появлению желчных камней в желчевыводящих путях. При этом большое количество конъюгированного билирубина попадает желчью в кишечник, и образуются множество уробилиногеновых тел, часть которых через воротную вену попадает в печень. В виду снижения функции захвата печеночных клеток часть уробилиногена попадает в общий ток крови и выделяется мочой. И так при надпеченочных желтухах уровень общего билирубина достигает 68-85 мкмоль/л и основную часть его (80-90%) составляет свободный билирубин. При исследовании мочи обнаруживают уробилин, а в кале большое количество стеркобилина.

К клинике при надпеченочных желтухах, кожа незначительно желтушная, отмечается зуд кожи, брадикардия. Печень не увеличивается, а селезенка увеличивается и зачастую в селезенке обнаруживается пигментные камни. При исследовании крови отмечают признаки анемии, снижение резистентности эритроцитов, реакция Кумбса положительная.

Печеночная желтуха возникает при поражении печеночных клеток (ВГА, ВГС, ВСД, ВГЖ и др. инфекциях) или при холестазе из-за наличия препятствий в желчевыводящих путях. Желтуха появляется из-за цитолиза печеночных клеток, а также из-за нарушения захвата и транспорта внутри клеток или снижения количества ферментов, участвующих в конъюгации билирубина. Эти состояния именуются «пигментными гепатозами», и они относятся к генетическим гепатозам (синдромы Жильбера, Криглер-Наджара I и II типа, Дабина — Джонсона, Ротора).

Наряду с указанными состояниями, встречаются симптоматическые гепатозы при гипотиреозе, галактоземии и при приеме лекарств, уменшающих функцию захвата гепатоцитов, под действием гормонов, при кормлении грудью у отдельных детей появляется желтушность кожных покровов. Печоночная желтуха возникает при нарушении функции захвата, внутриклеточного транспорта или конъюгации и выделение. Поэтому в соответствии со степенью первичного нарушения различают: гепатоцеллюлярную, премикросомальную, микросомальную, постмикросомальую и постгепатоцеллюлярную желтуху. В основе премикросомальной желтухи лежит нарушение транспорта билирубина в гладкую цитоплазматическую сеть. В этой сети происходит процесс конъюгации билирубина. В основе этого процесса лежит уменьшение лигандина в гепатоцитах, нарушение функции захвата. При микросомальной желтухе нарушается в гладкой цитоплазматической сети конъюгационная функция между билирубином и глюкуроновой кислотой (физиологическая желтуха, синдромы Жильбера, Криглера-Наджара и др.). В этих случаях увеличивается свободный билирубин в крови и уменьшается в желчи количество связанного билирубина, в стуле уменьшается стеркобилин, в моче уробилин. При вирусных гепатитах имеет место постмикросомальная, гепатоцеллюлярная желтуха. Из-за нарушения экскреции билирубина в желчные капилляры, билирубин переходит в кровеносные капилляры, и в крови увеличивается количество связанного (прямого). Следствием вышеуказанного процесса является уменьшение связанного билирубина в желчи, а при разгаре процессов печени билирубин не попадает в кишечник, поэтому стул становятся обесцвеченным. Постгепатоцелюлярная желтуха появляется при холестазе и билирубин прямой через капилляры проникает в кровеносную систему и в последующим развивается вторичная постмикросомальная гепатоцеллюлярная желтуха. При исследовании крови отмечается увеличение связанного билирубина, а исследование мочи покажет отсутствие уробилина, наличие билирубинурии.

Подпечоночная желтуха отмечается при наличии препятствий в желчевыводящих путях или сдавлении их извне. Вследствие указанного процесса увеличивается застой желчи в желчевыводящих путях и повышается давление внутри печеночных капиллярах. Этот процесс, нарушает выделение желчи, происходит всасывание билирубина к кровь. Наступает парахолия. У детей такое состояние наблюдается при врожденных аномалиях желчевыводящих путей, атрезии, синдроме сгущения желчи, сдавлении желчевыводящих путей снаружи, при парезе желчевыводящих путей и т.д. При этом при биохимических исследованиях крови имеет место увеличение связанного билирубина и увеличение билирубина в моче. В моче отсутствует уробилин и стул становится белым, исчезает в нем стеркобилин. В крови увеличивается количество холестерина, желчных кислот и активность фосфатазы. Функциональные пробы печени в начале мало изменяются.