Прогностическая значимость гиперурикемии

Одной из важных задач в наших исследованиях была оценка прогностической значимости бессимптомной гиперурикемии в прогрессировании ИБС и корригирующая активность аллопуринола и Гепа-Мерц в комплексном лечении больных с нестабильной стенокардией. К концу курса лечения, через 3 месяца в 1-й группе больных НС у 3 (7,7%) приступы протекали по типу ОКС, в том числе в 1 (2,6%) развился мелкоочаговый ИМ, у 5(12,8%) пациентов перешли в стабильную стенокардию (СС), у 16 (41,0%) приступы купировались и больше не возобновились, у 3 (7,7%) - приступы стенокардии удлинялись более чем 20 мин, и не купировались нитроглицерином у 7(17,9%) приступы уменьшились и в 5(13,1%) случаев, характер приступов стенокардии не изменился. В 2-й гр. - 19(48,7%) пациентов приступы купировались и больше не возобновились,  у 12(30,8%) больных перешли в СС, у 5(12,5%) и у 8(20,5%) приступы уменьшились более чем 20 мин. В 3-й группе больных - у 10 (25,0%) пациентов НС перешла в СС, в 15(37,5%) случаев приступы НС купировались и больше не возобновились у 15 (37,5%) - приступы уменьшились более чем 20 мин.

После проводимой терапии, у больных НС отмечалась отчетливая динамика снижения продолжительности ишемии при ежемесячном мониторировании  ЭКГ.

Наиболее, статистически значимое уменьшение продолжительности ишемического синдрома после 3 месяцев терапии отмечено во 2 гр. больных. Во второй группе больных НС изменение показателей продолжительности ишемии, по сравнению с 1 гр, были существенно меньше - на 4,6мин(Р<0,01), но все же к концу 3-х месячной терапии были статистически более продолжительными, чем в 2 гр. - на 8,9мин(Р<0,001).

Среди возможных причин сохранения продолжительности ишемии в исследуемых группах (и в большей степени - 1 и 3 группах), было, связано с сохранившимися нарушенными биохимическими показателями крови, которые отражают состояние метаболического гомеостаза в организме в целом, так и в различных органах и системах, в том числе сердечно-сосудистой.

Проведенные исследования показали, что 3-х месячная терапия традиционным способом (1гр.), с включением в нее аллопуринола (3гр.) и Гепа-Мерц (2гр.) вели к однонаправленным изменениям биохимических параметров в крови больных НС. В тоже время, наиболее заметные изменения выявлены во 2 гр. больных. В 1 гр. больных, к концу 3-х месячного лечения показатель МК, КН, Глюкозы, СКФ и мочевины, а также ХС_общ и ТГ существенно не изменились по сравнению с исходными данными. Так же не изменились показатели NO-системы и СОД в мембранах эритроцитов, кроме показателя NO, который повысился - на 14,5% (Р<0,05) и НАДФН-зависимой НР которая снизилась - на 11,7%(Р<0,05), а активность СОД повысилась - на 6,4%(Р<005), по сравнению с исходными данными (табл. 4.).

В 3-й гр. больных позитивная динамика характеризовалась снижением в сыворотке крови МК - на 11,2%(Р<0,05), уровня КН - на 10,5%(Р<0,05), глюкозы - на 26,8%(Р<0,01), показателя СКФ - на 30,5(Р<0,01), повышение содержание мочевины - на 7,3%(Р<0,05), уменьшение концентрации ХС_общ - на 7,7(Р<0,05) и ТГ - на 8,3%(Р<0,05). Одновременно в мембранах эритроцитов повышался уровень NO - на 19,9%(Р<0,05), активность NOS - на 8,7%(Р<0,05), снижалась активность НР - на 27,1%(Р<0,01), ONOO^- - на 59,1%, а скорость реакции СОД повысилась - на 119,2%(Р<0,05). Во 2-й группе больных уровень МК снизилось - на 22,5(Р<0,02)%, КН - на 15,9(Р<0,05)%, глюкоза - на 29,2(Р<0,01)%, показатель СКФ - на 31,6(Р<0,001)%, мочевина повысилась - на 26,4(Р<0,01)%, а ХС_общ и ТГ понизились - на 15,4 и 13,0(Р<0,05)% соответственно, по сравнению с данными исходного периода (до лечения).

Таблица 4. Биохимические показатели в крови до и после проводимого лечения в исследуемых группах (M±m).

Показатель	Контроль, n=20	Исх.данные (в период приступа), n=118	1 гр., n=39	2 гр., n=39	3 гр., n=40
МК, мкмоль/л   КН, мкмоль/л   Глюкоза, ммоль/л   СКФ, мл/мин   Мочевина, ммоль/л   ХСобщ, ммоль/л   ТГ, ммоль/л   NO, мкмоль/Hb   NOS, мкмоль/мин/Hb   НР, мкмоль/мин/Hb   ONOO-, мкмоль/Hb   СОД, УЕ/мл	268,41±15,33   66,83±4,20   4,72±0,25   99,60±7,31   5,63±0,21   5,26±0,26   2,12±0,16   6,40±0,15   11,93±0,83   9,43±0,57   0,08±0,006   2,41±0,13	376,63±18,46*   84,24±3,38*   6,64±0,24*   144,62±5,07*   4,53±0,27*   6,23±0,21*   2,40±0,11*   4,26±0,17*   7,31±0,36*   18,31±1,02*   0,22±0,006*   1,72±0,09*	371,82±19,14*   82,48±3,92*   5,96±0,15*   136,8±4,88*   4,86±0,23*   6,15±0,34*   2,36±0,12*   4,88±0,20*,∆   7,50±0,38*   16,17±0,88*,∆   0,20±0,005*   1,83±0,007*	291,94±12,36∆,°,□   70,84±2,91°,□   4,70±0,18°,□   98,91±4,65°,□   5,72±0,23°,□   5,27±0,22°,□   2,09±0,11°,□   6,55±0,21∆,°,□   10,07±0,60∆,°,□   9,84±0,52∆,°,□   0,08±0,005∆,°,□   2,50±0,12∆,°,□	334,53±12,40*,∆,°   75,25±3,11*,∆,°   4,86±0,22∆,°   100,53±5,38∆,°   4,90±0,29*   5,75±0,27∆   2,20±0,10   5,11±0,19*,∆,°   7,95±0,43*,∆,°   13,35±0,72*,∆,°   0,09±0,005∆,°   2,05±0,10*,∆,°

Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с контролем.

∆ - Р<0,05 по сравнению с исходом.

° - Р<0,05 по сравнению с 1гр.

□ - Р<0,05 по сравнению со 3гр.

В мембранах эритроцитов уровень основных стабильных метаболитов NO повысилась - на 53,7(Р<0,001)%, активность NOS - на 37,8(Р<0,001)%, активность НАДФН-зависимой НР снизилась - на 46,3(Р<0,001)%, а концентрация ONOO^- - на 46,6(Р<0,001)%. На этом фоне активность фермента АОС - СОД повысилась - на 45,3(Р<0,001)%.

Следует подчеркнуть, что в 1гр. больных НС все показатели азотисто-углеводно-холестеринового обмена, а также большинство параметров NO-системы после 3 месяцев терапии, практически не отличались от таковых данных в исходе. Тогда как во 2-й и 3-й группах практически все показатели существенно отличались от исхода. При этом в 2-й группе больных большинство показателей азотисто-углеводного и холестеринового обмена в сыворотке крови и NO-системы, в мембранах эритроцитов, существенно (Р<0,05) отличались даже по сравнению с таковыми данными 3-й гр. больных и практически не отличались от таковых в контроле.

Можно полагать, что различие в системе гомеостаза до и после проведенной терапии в исследуемых группах, было одной из важных условий, различий в оценке показателей прогноза и исхода заболевания. Исходя из полученных данных чувствительность во всех исследуемых группах была высокой и составила в 1,2 и 3 группах - 73,1; 83,3 и 85,7 %. Специфичность связи приступов НС и МК составила в 1 гр. - 50,0%, во 2 и 3-й - 66,7 и 60,0 %, диагностическая точность - 82,1 и 82,5  %. Степень связи прогноза и исхода возрастала в зависимости от способа проводимого лечения. В 1-й гр. она составила - 4,34, во 2-й и 3-й - 10 и 9. Вероятность правильности диагноза или прогноза в 1 гр. составляла - 0,6, во 2 и 3-й гр. -0,85 и 0,81, что считается достоверной, если она равна и/или превышает 0,8.

Анализ проведенных исследований показал, что к концу 3-х месячного курса лечения, приступы купировались и больше не возобновились у 6(20,1%) больных из 1 гр., у 23(92,0%) и 20(80,0%)  больных 2-й и 3-й групп. У 5(21,7%) больных 1 гр. характер приступов не изменялся. Приступы стенокардии сократились - у 9(39,1%) больных 1 гр. и и у 2(8,0%) больных из 2 гр. и 5(20,0%) больных 3-й гр. В 1 гр. - у 1(4,3%) больного после 3-х месячной терапии приступ СС протекал по типу ОКС, который был купирован.

Следует отметить, что в среднем по группе отмечалась позитивная динамика уменьшения продолжительности ишемии при ежемесячном мониторировании ЭКГ. Наибольше, статистически значимое уменьшение суточной продолжительности ишемии отмечалось в 2-й гр. - 9,4 мин и 3-й - 10,8 мин (Р<0,001), по сравнению с 1-й гр. - 15,3 мин.

Анализируя данные крови установлено, что по сравнению с данными до лечения, наблюдается во всех исследуемых группах снижение уровня МК крови, соответственно, в 1, 2 и 3-й группах - на 7,4(Р<0,05), 45,7 и 36,2  (Р<0,001)%. Увеличение экскреции с мочой МК - на 9,4(Р<0,05), 49,3 и 33,0(Р<0,001)%, снижение в крови КН - на 15,7(Р<0,05), 28,6 и 26,2(Р<0,01)%, глюкозы - на 19,4(Р<0,05, 30,3 и 27,6 (Р<0,01)%, на фоне относительного возрастания показателя СКФ - на 1,1(Р<0,1), 4,4(Р>0,05) и 7,69(Р>0,01)%, соответственно. Одновременно в крови снижались количества атерогенных фракций ХС_общ - на 10,4(Р<0,05), 25,5(Р<0,05) и 17,6 (Р<0,01)%, ТГ - на 6,0(Р<0,1), 25,3(Р<0,05) и 18,9(Р<0,01)%. На фоне улучшения показателей пуринового, азотистого обмена и липидного обмена отмечаются позитивные сдвиги в обмене NO-системы в мембранах эритроцитов.

Мембраны клеток являются первыми барьерами на пути токсичного воздействия избыточного содержания МК и креатинина. Нами выбрана универсальная модель  оценки состояния эндоплазматических мембран - мембрана эритроцитов.

Анализ полученных результатов исследований показал, что в конце 3-х месячного лечения в м мембранах эритроцитов повышается функциональная активность NO-системы. Это характеризуется существенным увеличением в мембранах эритроцитов уровня основных стабильных метаболитов NO в 1 гр. - на 10,8(Р<0,05)%, во 2-й - на 115,6%, в 3-й - на 86,3 (Р<0,001)%, активности эндотелиальной NOS - на 25,1(Р<0,01)%, 142,6 и 83,8(Р<0,001)%. Повышение уровня NO и NOS, одновременно ассоциировалось снижением в мембранах эритроцитов содержание ONOO^- - на 17,6(Р<0,05), 47,1 и 31,3(Р<0,001)%, а также активности НАДФН-зависимой НР - на 24,0(Р<0,01), 53,9 и 37,5 (Р<0,001)% соответственно. Можно полагать, что уменьшение образования ONOO^- было связано с увеличением активности фермента АОС - СОД, которая к концу 3-х месячного курса лечения, в 1-й группе больных возросла - на 22,3(Р<0,01)%, во 2-й и 3-й группах - на 83,0 и 67,6(Р<0,001)%. Высокий уровень в крови больных СС уровня глюкозы, ХС, ТГ, которые снижаются после соответствующего курса лечения свидетельствуют о важности их в прогрессировании метаболического синдрома.

Вместе с тем, увеличение после проведения 3-х месячного курса терапии больных СС 1, 2 и 3 группах, показателя СКФ и экскреции МК, а также снижение в крови КН, указывает на то, что функция почек существенно не страдает, а выявленные ГУ, креатинемия, обусловлены до проводимого лечения другими механизмами.

Анализ полученных результатов исследований показал, что как в группах больных НС, так и СС проводимые лечения способствовали улучшению показателей характеризующие состояние резистентности эндотелия сосудов. Так, у больных НС NO-реактивность эндотелия через 3 месяца традиционного лечения в 1 гр. больных повысилась, по сравнению с исходными данными - на 12,5% (Р<0,05), во 2-й - на 91,7(Р<0,001)%, в 3-й группе - на 33,3(Р<0,001)%. Одновременно снижается показатель Rc, характеризующий влияние МК на эндотелиальную резистентность сосудов. При этом показатель Rc в 1-й группе больных снизился по сравнению с исходными данными  - на 11,0(Р<0,05)%, во 2-й группе - на 47,7(Р<0,001)% и в 3-й группе - на 24,9(Р<0,01)%.

Аналогичные данные получены нами при анализе показателей ИК и Rc у больных СС. Так, показатель NO-РЭС в 1-й группе больных СС после 3-х месяцев лечения вырос - на 37,0(Р<0,01)%, во 2-й группе - на 69,2(Р<0,001)%, а в 3-й группе - на 18,1%, а. Вместе с тем показатель Rc, через 3 месяца лечения снизился в 1-й группе больных СС - на 43,3(Р<0,001)%, во 2-й - на 64,2%, в 3-й - на 47,5 (Р<0,001)%.

Следовательно, проведенные исследования показали, что под действием аллопуринола и еще в большей степени при фармакологическом действии препарата Гепа-Мерц повышается эндотелиальная функция, ее резистентность к повышенному содержанию в крови МК.

Вместе с тем, следует отметить, что у больных НС восстановление NO-реактивности эндотелия происходит под действием как аллопуринола, так и Гепа-Мерц более выражено, чем в аналогичных группах больных СС. Во 2-й группе больных НС показатель NO-РЭС практически  был на уровне контроля, когда как в 3-й группе СС этот показатель через 3 месяца лечения был еще ниже контрольных данных - на 10,4(Р<0,05)%. В тоже самое время во 2 гр. больных с НС и СС показатель Rc - к концу 3-х месячной терапии был  на уровне контроля, тогда как в 3 гр. больных он все еще превышал таковые данные в контроле - на 49,8% и 19,6%(Р<0,001 и Р<0,05).

Проведенные исследования также показали, что фармакотерапия больных аллопуринолом и препаратом Гепа-Мерц зависят от, как от тяжести клинического течения заболевания, так и от их фармакологических свойств, Гепа-Мерц более выражено действует, чем аллопуринол на повышение NO-реактивности эндотелия, изучаемой, на патофизиологической модели гладкого эндотелия мембран эритроцитов у больных НС и СС. При сравнении NO-реактивности у больных НС, этот показатель был выше при фармакологическом действии Гепа-Мерц, чем аллопуринол - на 43,8(Р<0,001)%, у больных СС - на 7,5(Р<0,05)%. А при оценке показателя Rc - связь ИК с уровнем в крови МК снижается, соответственно у больных 2 гр., по сравнению с 3 гр. с НС - на 30,4(Р<0,01)%, с СС - на 12,8(Р<0,05)%. В 1 гр. больных с НС и СС показатели ИК и Rc были существенно различимы по сравнению со 2 и 3 групп, которым в курс традиционного лечения включали аллопуринол и/или Гепа-Мерц. Так, по сравнению с 3-й группой в 1 гр. больных НС через 3 месяца терапии показатель ИК был ниже - на 15,6(Р<0,05)%, а Rc наоборот выше - на 18,5(Р<0,05)%; по сравнению с 2-й гр. - на 41,3 и 70,2(Р<0,001)%. У больных с СС в 1гр. показатель ИК был ниже, чем во 3-й гр. - на 7,5(Р<0,05)%, а по сравнению с 2-й - на 13,9(Р<0,05)%, показатель Rc выше - на 8,0(Р<0,05) и 23,9(Р<0,02)%.

На основании полученных данных можно заключить, что аллопуринол и Гепа-Мерц повышают эффективность традиционного лечения, через механизмы увеличения NO-реактивности эндотелия и снижению чувствительности эндотелия к агрессивному действию повышенного содержания в крови МК. Чтобы обосновать предположение, нами проведена оценка связи клинических проявлений заболевания с уровнем МК крови. Для объективизации о клиническом течении заболевания (оценки частоты, длительности и тяжести ангинозных приступов стенокардии) использовалась специальная шкала [134], в соответствии с которой выделились следующие градации ангинозных приступов с динамкой МК крови и показателями ЭКГ:

0 баллов - боли отсутствуют, уровень МК и показатель NO-РЭС пределах границ контроля;

1 балл - боли продолжительностью менее 20 мин, без динамки ЭКГ, различие показателей МК и NO-РЭС по сравнению с контролем в пределах 10-15%;

2 балла - боли продолжительностью менее 20 мин, динамикой ЭКГ, различие МК и NO-РЭС по сравнению с контролем в пределах 20-25%;

3 балла - боли продолжительностью 20 и более мин, без динамики ЭКГ, различие показателей МК и NO-РЭС от 35 до 40%;

4 балла - боли продолжительностью более 20мин, с динамикой ЭКГ, различием показателей МК и NO-РЭС более 35%, а также сопровождающейся симптоматикой ОКС.

Также, по разработанному опроснику проводилась самооценка качества лечения после 3-х месяцев соответствующей терапии с целью определения количества пациентов, чувствовавших себя комфортно на фоне проводимого лечения, испытывающих эпизоды дискомфорта и считавших лечения недостаточным.

Анализ полученных результатов исследований показал, что до проводимого лечения у больных НС и СС отмечается большое количество пациентов с 2 баллами - 1,69-4,1%, 3 баллами - 8,47-28,8% и 4 баллами - 89,8-67,1% пациентов. При анализе самооценки качества амбулаторного лечения в 100% случаев пациенты оценивали как недостаточное лечение. После 3-х месяцев лечения в 1-х группах больных НС и СС "0" баллов оценено - у 38,5 и 34,8% пациентов, 1 балл - у 28,2 и 39,1%, 2 балла - у 12,8 и 21,7%, 3 балла - у 12,8 и 4,3%, 4 балла - у 7,7 и 0 % больных. А при самооценке качества лечения - позволяют чувствовать себя комфортно отметили - 46-2-60,9% пациентов НС и СС из 1 гр., остаются эпизоды дискомфорта  - 30,8-26,1% пациентов, лечение недостаточное отмечают - 23,0 и 13,0% пациентов.

Во 2-й группе больных НС и СС "0" баллов отмечено - у 92,3 и 96,0% больных, 1 балл - 5,1 и 4,0%, 2 балла - 2,6 и 0% пациентов. Самооценка качества лечения выявило, чувствовать себя комфортно, после 3 месяцев лечения отмечено - у 94,9 и 92,0% пациентов, остаются эпизоды дискомфорта отметили - 2,6 и 8%% пациентов, и лечение недостаточное - 2,6 и 0% больных.

В 3-й группе больных НС и СС после 3-х месяцев терапии "0" баллов отмечено - у 77,5 и 68,0% больных, 1 балл - 15,0 и 20,0%, 2 балла - 7,5 и 12,0 пациентов, 3 балла - 2,5-0%, 4 балла не отмечено ни в одном случае. При анализе самооценки качества лечения показатель - чувствовать себя комфортно отмечено - у 80,0 и 84,0% пациентов, остаются эпизоды дискомфорта отметили - 12,5 и 12,0% пациентов, и лечение недостаточное - 5 и 4% больных.

Следовательно, исследованиями установленно, что дополнительное назначение в комплексную традиционную терапию больным НС и СС аллопуринол и Гепа-Мерц, повышают эффективность лечения, что сопровождается снижением частоты ангинозных приступов, улучшает качество их жизни. В среднем эффективность терапии в 3-й группе по сравнению с 1 гр. больных НС и СС повисилась - на 47,4 и 36,4%, во 2-й гр. по сравнению с 1-й гр. - на 68,3 и 54,1, а в 3-й гр. по сравнению со 2-й гр.- на 38,8 и 34,8%.

Таким образом, проведенные исследования показали, что эффективность традиционного лечения существенно повышается в группах больных НС и СС, которым в курс терапии включали препарат Гепа-Мерц и аллопуринол. При этом Гепа-Мерц повышает коэффициент эффективности более значимо, чем аллопуринол. Среди возможных механизмов различия в эффективности лечения между группой больных, которым назначали аллопуринол и Гепа-Мерц в большей степени, связано с особенностью их влияния на обмен МК.

Роль ГУ как предиктора неблагоприятного прогноза у больных с ОКС, до сих пор, в комплексной интенсивной терапии практически не учитывается. В то же время в доступной литературе достаточно сведений о высоком уровне в крови МК у больных в острый период ИМ. Все это послужило основанием для проведения настоящего клинического исследования у больных с ОИМ.

Анализ результатов наблюдений показал, что средние показатели оцениваемые у 63 обследованных больных до проводимого лечения ФВЛЖ составила 39,15±1,33%, а показатели ЭХоКГ -  КДИ и КСИ 64,21±2,13 и 39,98±2,25 мл/м².

После 10 суток интенсивного лечения систолическая функция, оцениваемая по параметру ФВЛЖ у больных 2-й группы улучшаясь, что проявлялось прогрессирующим увеличением, по сравнению с таковыми данными до лечения, показателя ФВЛЖ - 18,9% (Р<0,05). Одновременно, в этой группе больных увеличивались параметры внутрисердечной гемодинамики КДИ - на 20,4%(Р<0,01), КСИ - на 23,1%(Р<0,01). Вместе с тем, у больных ОИМ из 1-й группы исследуемые параметры двухмерной ЭХоКГ ФВЛЖ, КДИ и КСИ в динамике лечения хотя и  имели устойчивую, тенденцию к  возрастания, но статистически недостоверно, соответственно по сравнению с таковыми данными до лечения.

Одним из главных факторов в механизмах определяющих риск развития ОКС, процессов ремоделирования ЛЖ и прогноз у больных ОИМ, являются масса некротизированного миокарда и скорость формирования зоны некроза. Защищая жизнеспособными клетками периинфарктной зоны и зоны репарации от прогрессирующего повреждения, можно ограничить объем окончательного некротического поражения.

Результаты исследований показали (табл.5), что пик активности и время достижения пика активности КФК и МВ КФК были сопоставимы, что свидетельствует о сходных размерах зон изначально некротизированного миокарда, в обеих сравниваемых группах больных ОИМ.

Таблица 5. Показатели динамики формирования и регрессии зоны некроза у больных с ОИМ в 1-е сутки интенсивного лечения (M±m).

Показатель	1 группа	2 группа
Пик активности КФК, мкат/л	3,06±0,21	3,10±0,13
Время достижения пика КФК,ч	17,47±0,63	16,51±0,49
Время нормализации активности КФК,ч	64,07±3,17	49,76±3,20*
Пик активности МВ КФК, мкат/л	0,26±0,01	0,25±0,02
Время достижения пика активности МВКФК, ч	13,16±0,89	12,75±0,74
Время нормализации МВ КФК, ч	45,81±3,46	31,92±1,62*
Масса некротизированного миокарда	59,84±3,42	43,90±2,78*

Примечание: * - Р<0,05 по отношению к 1 гр.

Активность КФК у больных с систолической дисфункцией миокарда ЛЖ нормализовалась в среднем на 14,3(Р<0,05), а МВ КФК - на 13,9(Р<0,05) часа раньше во 2-й группе больных, чем в 1-й. Одновременно, после 1-х суток интенсивной терапии у больных 2-й группы, масса некротического поражения, рассчитываемого на основании динамике активности МВ КФК в сыворотке  крови, была на 26,6%(Р<0,01) меньше, чем у больных 1-й группы.

Важной причиной в механизмах снижения массы некротического поражения миокарда под действием препарата Гепа-Мерц, по-видимому, было более выраженное влиянии его на снижение вымывание из кардиомиоцитов в циркулирующей крови ферментов КФК и МВ КФК. Эти ферменты играют важную физиологическую роль в транспорте энергии. Усиленный выход этих ферментов в системный кровоток создает условия нарушения последовательно осуществляемых и связанных между собой метаболических процессов: генерации, транспорта и утилизации энергии. На сократительную функцию миокарда расходуется более половины генерируемых в кардиомиоцитах АТФ, и ослабление ее синтеза лимитирует контрактительную деятельность мышц сердца.

Ослабление транспорта и утилизации АТФ в свою очередь становится фактором, угнетающим высвобождение креатина и уменьшением поступление в митохондрии АДФ. На восстановление в сыворотке крови активности КФК и МВ КФК у больных 2-й группы можно связать с уменьшением МК и снижение их детергентного действия на мембранные структуры кардиомиоцитов. В представленной табл.6 данных видно, что в обеих сравниваемых группах пик - содержания в сыворотке крови МК превышает контроль в 1,8 (Р<0,001) раза.

Таблица 6. Показатель динамике изменения уровня МК в сыворотке крови больных с ОИМ в 1-е сутки интенсивного лечения (M±m).

Показатель	1 группа	2 группа
Пик содержания МК, мкмоль/л	513,9±37,39* 286,4±19,33	516,3±35,83* 286,4±19,33
Время достижения пика содержания МК, ч	8,4±0,52	8,4±0,60
Время восстановления содержания МК, ч.	55,1±3,06	38,3±2,89**

Примечание: в числители до лечения, в знаменателе -  контроль

* - Р<0,05 по отношению к контролю,

** - Р<0,05 по отношению к первой группе.

Время достижения пика содержания МК в среднем достигают 8,36 и 8,41 ч., что в большей степени свидетельствует о рандомизации групп. В тоже время этот показатель указывает, что его пик увеличения МК наступает значительно раньше - в 2,1 (Р<0,001) раза, чем время достижения пика КФК - в 1,6 (Р<0,001) раза, чем время достижения пика активности МВ КФК. На 10-е сутки лечения с включением в курс интенсивной терапии препарата Гепа-Мерц показатели гемодинамики сердца были существенно выше, чем в группе больных с аллопуринолом.

Несомненно, одной из возможных причин в механизмах улучшения внутрисердечной гемодинамики снижение уровня МК было позитивное действие Гепа-Мерц на обменные процессы в организме больных с ОИМ.

Так, анализируя параметры крови у больных обеих сравниваемых групп  с ОИМ на 10-е сутки интенсивной терапии установлено, что во 2-й группе практически все исследуемые показатели были в пределах контроля.  Вместе с тем следует указать, что уровень КН и глюкозы в этой группе больных все еще оставались высокими - на 14,3, и 18,8%(Р<0,05). В 1-й группе больных с ОИМ, в основном, все исследуемые параметры существенно отличались от данных в контроле. Так, в этой группе больных  уровень МК в крови на 10-е сутки, после интенсивной терапии превышал данные в контроле - на 27,3 (Р<0,001)%, КФК и МВ КФК - на 17,3 и 15,2 (Р<0,05)%, активность НАДФН-зависимой НР и концентрация ONOO^- - на 30,6; 42,6 и 29,1(Р<0,001)%, а содержание основных стабильных метаболитов NO, активность NOS и содержание мочевины были ниже контрольных данных  - на 19,7; 18,6 и 20,7 (Р<0,05)%, а количество КН выше - на 18,6% (Р<0,05).

В этом случае образования активированных форм кислорода, которые являются субстратами для образования с NO - пероксинитрита   ( ONOO^-) и высокотоксичных NO₂ и  NO₃ могут быть важными причинами  сохранения в 1-й группе больных к концу курса лечения повышенной проницаемости мембранных структур кардиомиоцитов и вымывании КФК и МБКФК в системный кровоток. Включения в курс интенсивной терапии  Гепа-Мерц возможно влияет на активацию оксидантного пути, через ее сопряженность с L-орнитиновым циклом,  повышая акцепторную активность электронов и протонов к О₂ по дыхательной цепи на ее конечное звено - цитохромоксидазы, при полном восстановлении которого образуется Н₂О. Этот путь окисления сопряжен с фосфорилированием АДФ и ресинтезом АТФ.

Можно полагать и другой путь повышения эффективной активности Гепа-Мерц на деятельность сердечной мышцы при ОИМ. Основное фармакологическое свойство Гепа-Мерц, как известно направлено на  снижение уровеня аммиака, токсичного соединения не только для  сердца, но и других жизненно важных органов и систем, превращает его в мочевину, являющегося мощным естественным антиокисдантом. Одновременно в тканях этих органов может увеличиваться эндотелиальное NO играющего важную трансмитерную роль в подавлении  проницаемости  через кальциевые канальцы избыточного поступления эндотелиальной Са²⁺ - зависимой и цАМФ-зависимой протеинкиназ, обуславливающих процесс фосфорилирование белков лизосомальных мембран, участвующих в активации лизосом. С этими процессами возможно связано повышение толерантности мембран кардиомиоцитов к действию избыточного количества кислородных радикалов, восстановление мембранной проницаемости кардиомиоцитов и как следствие уменьшение выхода за их пределы КФК и МВ КФК. Нельзя исключить и иные механизмы действия Гепа-Мерц при его включении в комплексную интенсивную терапию больным ОИМ.

Необходимо подчеркнуть, что улучшение показателей обменных процессов в исследуемых группах было одной из важных причин влияния на длительность лечения больных с ОИМ. Длительность лечения у 2-й группы составила 7,5 сут., у больных 1-й группы 10,8±0,51 т.е. эффективность терапии оцениваемая по показателю срока лечения  по сравнению с больными с ОИМ из первой группы оказывалась существенно выше - на 17,4%(Р<0,05). Несомненно, что важным показателем эффективности лечения больных с ОИМ является частота ангинозных приступов. Проведенные исследования показали, что после первых суток у больных 2-й группы ангинальные приступы исчезли и повторно не возобновлялись - у 2(6,1%) пациентов, через 2, 3, 4, 5, 6 и 7 сутки  - у 5(15,2%); 9(27,3%), 6 (18,2%), 5(15,2%), и  по 3(9,1%) случае, а к 8 и вплоть до 10 суток ангинальные боли не возобновлялись ни у одного больного ОИМ из этой группы.

У больных с ОИМ 1-й группы после 1, 2 и 3 суток отмечается динамика снижения частоты случаев больных с ангинальными приступами стенокардии - у 1(3,3%), 3 (10,0%) и 5(16,6%) пациентов. На 4 сутки у 2(6,7%) приступ ангинальных болей возобновился, что повлияло на динамику кривой снижения частоты ангинальных приступов у больных с ОИМ. Вместе с тем к 4-м суткам - у 3 (10,0%) больных ОИМ приступы не возобновились. На 5-е сутки отсутствия приступов НС отмечено у 2(6,7%), а на 6-е сутки у 3 (10,0%). На этот срок исследования у 3-х (10,0%) пациентов приступы стенокардии вновь возобновились, что потребовало проведения реанимационных мероприятий.  На 7, 8, 9 и 10-е сутки интенсивной терапии была отмечена отчетливая динамика снижения числа случаев выявления болевых приступов у больных с ОИМ - у 4(13,3%); 6(20,0%); 5(16,7%) и 2 (6,6%), т.е. к 10 суткам лечения приступы стенокардии оставались у 2-х больных.

Таким образом, результаты изучения Гепа-Мерц позволяют рекомендовать его коррекции нарушенного пуринового обмена и в качестве дополнительного средства повышения эффективности интенсивной терапии при ОИМ. При этом ранний позитивный гемодинамический эффект оцениваемый по параметрам ФВЛЖ, КДИ и КСИ, уменьшению массы некротического поражения миокарда, частоты случаев ангинозных приступов связан с уменьшением в крови уровня МК и восстановления эндотелиального релаксирующего фактора кардиомиоцитов, которые могут служить дополнительными критериями оценке эффективности проводимой интенсивности диагностики, прогноза у больных ОИМ.

На основании полученных данных нами сформулированы следующие выводы:

1. Особенностью клинического течения ОИМ у больных с ГУ являются более низкие показатели ЭхоКГ (ФВ ЛЖ, КДИ, КСИ), чаще отмечаются многократные ангинальные приступы рецидивирования и потребление таблеток нитроглицерина, вызова врача на дому, случаи тахикардии, брадикардии, элевация сегмента ST на ЭКГ, увеличение инверсии зубца Т, различные нарушения ритма и проводимости, укорочение периода прогрессирования НС и формирования ОИМ. Важным диагностическим критерием оценки ГУ у больных с ОКС является величина показателя МК крови превышающий физиологическую норму (240, 0- 260,0 ммоль/л) на 20-25% и больше.

2. У больных НС и СС с ГУ частота приступов ангинальных болей  статистически достоверно (r =-0,88 и r=-0,94) коррелируют со снижением показателя NO-реактивности эндотелия сосудов (NO-РЭС) и повышением индекса связи высокого уровня МК с NO-РЭС-Rc(r=0,93 и r=0,96).

3. У больных НС и СС с ГУ высокий уровень в крови МК коррелирует с частотой приступов ангинальных болей и показателями липидного обмена- ХС общ, ХС ЛПНП, ТГ, КА и низким содержанием в крови ХС ЛПВП. Выявленная дислипидемия ассоциируется высоким уровнем в крови креатинина и глюкозы, сниженным содержанием мочевины.

4. Выявленная, в динамике лечение больных с НС и СС при назначение в комплексную терапию Аллопуринола и Гепа-Мерц статистически значимо снижается в крови уровень МК, повышается в мембранах эритроцитов концентрация основных стабильных продуктов NO, активность eNOS, возрастает активность НАДФН-зависимое НР, содержание цитотоксического ОNOO^-, активность фермента АОС-СОД. Наряду с улучшением клинического течения заболевания в крови снижаются показатели КН, глюкозы, повышается мочевина, восстанавливается показатель СКФ, что указывает на их диагностическую и прогностическую важность и необходимость их использования в комплексе с МК для оценки степени тяжести развития кардиоваскулярных расстройств.

5. Гепа-Мерц в большей степени, чем Аллопуринол при их назначение в комплексно-лечебном мероприятии снижает частоту и сокращает сроки формирования стойкого отсутствия ангинальных приступов у больных с НС и СС на 3-4 недели, раннему переходу НС в СС, динамике снижения продолжительности ишемии по данным ЭКГ. Гепа-Мерц более выражено, чем Аллопуринол, оказывает позитивное влияние к концу 3-х месячной терапии на повышение эндотелиальной функции - увеличении уровня в мембранах эритроцитов эндотелиального NO, активности  eNOS, фермента АОС-СОД, более выражено оказывает влияние на депрессию скорости реакции НАДФН-зависимой НР, уровня образования ОNOO^- , снижения в крови КН, глюкозы, атерогенной фракции ХС (ХС общ и ХС ЛПНП), показателя КА, ТГ, повышения антиатерогенной фракции ХС ЛПВП, а также в крови уровня мочевины.

6.  Назначение больным ОИМ с ГУ в комплекс лечебных мероприятий препарата Гепа-Мерц характеризуется ранним на 2-3 суток увеличения показателей ФВЛЖ, КДИ, КСИ на 18,9; 20,4 и 23,1%, уменьшением времени нормализации активности КФК и МВ КФК на 22,3 и 30,3% в первые сутки интенсивного лечения, снижение массы некротизированного миокарда на 26,6% по сравнению с больными традиционного лечения. Уменьшение показателей КФК и МВКФК в системном кровотоке коррелировало (r=0,90 и r=0,95) с динамикой снижения показателя МК крови. Длительность лечения, оцениваемая по показателям ЭхоКГ, ЭКГ, стойкого прекращения ангинальных приступов, уменьшению в крови показателей МК. КН, глюкозы, липидного обмена, увеличению мочевины, улучшению состояния NO системы и активности фермента АОС-СОД в мембранах эритроцитов у больных ОИМ, которым назначали препарат Гепа-Мерц был короче на 3,2 суток (на 17,7% , Р<0,05), чем у таковых больных с традиционным лечением.

7.  Разработана схема патогенетической связи ГУ с формированием ОКС. Доказана, что ГУ является самостоятельным фактором кардиоваскулярных расстройств, механизм которого обусловлен ЭД, угнетением активности ферментов АОС-СОД, стимуляции факторов участвующих в реализации метаболического синдрома.

8. На основании клинических и патобиохимических данных обосновано концепция важности ГУ как самостоятельного патогенетического фактора кардиоваскулярных расстройств  и целесообразность назначения урикодепрессантов для профилактики ОКС.

9.  Разработана рациональная схема профилактики, диагностики прогноза и выбора тактики интенсивной терапии ОИМ у больных с ГУ. Важным критерием благоприятного прогноза и высокой эффективности лечения больных НС, СС и ОИМ, является наряду с полным стойким прекращением ангинальных приступов, с положительной динамикой ЭхоКГ, ЭКГ и снижение уровня МК в сыворотке крови.

10.  Расширены показания назначения Гепа-Мерц как препарата выбора среди урикодепресантов и корректора высокого уровня в крови МК у больных с НС, СС и ОИМ.

< Предыдущая		Следующая >